Lorsqu'une vieille Grecque aux doigts décharnés et au rire maléfique prédit à Indy une véritable descente aux Enfers, notre jeune ami n'y croit pas une seconde. Pourtant, tel Orphée à la recherche d'Eurydice, Indiana s'élance bientôt sur les traces d'Elyse, une jeune et intrépide Athénienne, kidnappée par un redoutable malfaiteur international... Et, bien évidemment, sur la route des Enfers, Méduse, Cerbère et autres monstres antiques sont au rendez-vous !