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Nachdem eine Viruserkrankung den Großteil der Menschheit ausgelöscht hat, herrscht unter den Überlebenden Chaos. Die letzte Hoffnung ist die Crew des Zerstörers Nathan James.
In der zweiten Staffel stehen Captain Chandler (Eric Dane) und seine Crew vor der Aufgabe, den von Dr. Scott (Rhona Mitra) entwickelten Impfstoff in großen Mengen herzustellen und unter den Überlebenden zu verteilen. Sobald sie jedoch amerikanischen Boden betreten, müssen Sie sich neuen Gefahren stellen - einer neuen Weltordnung unter der Führung von Amy Granderson (Alfre Woodard) und dem neuen "Feind", die Immunen, die versessen darauf sind die Weltherrschaft an sich zu reißen.