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Mit den besten Vorsätzen für ein friedliches Männer-Wochenende machen sich Tucker McGee (Alan Tudyk) und Dale Dobson (Tyler Labine) auf den Weg zu ihrer Ferienhütte in der Wildnis West Virginias. Als sie auf dem Highway fast mit einer Gruppe Collegekids kollidieren, ahnen die gutherzigen Hinterwäldler nichts Böses. Doch genau das stellt sich ein, als sich beide Gruppen in der Einsamkeit erneut begegnen: Dales schüchterne Einfalt und die Vorbehalte der Studenten gegen das rustikale Äußere der Hillbillies lenken die Ereignisse in eine fatale Richtung. Dass Tucker und Dale die hübsche Allison (Katrina Bowden) vor dem Ertrinken retten, interpretiert ihre Clique als Entführungsversuch. Als die properen Camper beginnen, sich gegen die vermeintlichen Psychokiller zur Wehr zu setzen, geraten die Kumpels unfreiwillig in ein Gemetzel - in dem ein Student nach dem anderen auf skurrile Weise das Zeitliche segnet... Ein entspanntes Wochenende in einer Hütte im Wald in der Mitte von Nirgendwo soll es werden, fernab der Zivilisation, kein Handy-Empfang, kein Internet, kein Mensch weit und breit. Nur fünf Freunde und die Natur. Zunächst wirkt die Hütte auch wie die Erfüllung aller Verheißungen. Doch dann entdecken die Freunde den verborgenen Zugang zu einem Keller - und als die Neugier gegen die Vernunft siegt, gehen sie zu fünft die knarzende Treppe hinab ins Dunkel... Gleichzeitig sitzen zwei Wissenschaftler weit entfernt in einem geheimen Labor tief unter der Erde und drücken ein paar Knöpfe...