Alan Eppes (Judd Hirsch) hat zwei Söhne: Don (Rob Morrow) ist ein engagierter FBI-Ermittler in Los Angeles, und Charlie (David Krumholtz), sein jüngerer Bruder, besitzt einen brillanten mathematischen Verstand. Obwohl die beiden nicht unterschiedlicher sein könnten, lösen sie
gemeinsam die kompliziertesten Kriminalfälle: in NUMB3RSÖ. An Dons Seite ermitteln Megan Reeves (Diane Farr), David Sinclair (Alimi Ballard) und Colby Granger (Dylan Bruno), während Charlie in seinen Kollegen Dr. Larry Fleinhardt (Peter MacNicol) und Amita Ramanujan (Navi Rawat), eine
seiner Exstudentinnen, erhellende Unterstützung findet. Auch in der vierten Season NUMB3RSÖ arbeiten Don und Charlie zusammen an verwirrenden Fällen: Ob es nun der Giftanschlag auf eine religiöse Gruppierung ist oder ein Mord in der entrückten Parallelwelt von
Onlinerollenspielen.