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Im Mittelpunkt der Geschichte steht die Rückkehr von 4.400 Menschen, die in den letzten 60 Jahren allesamt von Aliens entführt worden sind. Keiner dieser Menschen ist auch nur um einen Tag gealtert, aber alle sind auch irgendwie mehr, als sie zum Zeitpunkt ihrer Entführung waren. Die dritte Staffei beginnt nur Augenblicke, nachdem wir ein einjähriges Baby, Isabelle, gesehen haben, das zu einer zwanzigjährigen schönen Frau geworden ist. Ihr Vater Richard muss sich mit ihrer plötzlichen Verwandlung und mit den umso überraschenderen Veränderungen bei seiner Frau Lily auseinander setzen. In der Zwischenzeit verfolgen Diana und Tom eine radikale Organisation der 4.400 namens "Nova Group", die einen Angriff auf Dennis Ryland und andere Bürokraten gestartet hat. Diese waren in den Hemmstoff-Skandal verwickelt. Im 4400-Zentrum ist Shawn gezwungen. sich mit der neuen Bedrohung durch die Nova Group und den Interessen von Isabelle auseinander zu setzen.