Nach einem Raubzug hat der alternde Bandit Santiago (Artur Kennedy) gerade seinen Partner verloren, da winkt ihm Hilfe von Seiten des jungen Farmerehepaars Manuel und Maria Hilfe: Gegen Geld soll Manuel den Räuber samt seine Beute in die nächste Stadt bringen. Doch hier beginnt der einst unbescholtene Bauer den Versuchungen von Geld und kriminellem Lebensstil zu erliegen.
Neben Fritz Lang und Robert Siodmak gehört Edgar G. Ulmer zu den eher unbekannten deutschsprachigen Exilanten, die Hollywood in den 40er und 50er Jahren ihren künstlerischen Stempel aufdrückten. Namentlich mit dem in nur zehn Tagen abgedrehten Western-Meisterwerk "Santiago, der Verdammte", der mit dem fünffach oscarnominierten Arthur Kennedy zum Lehrstück in Sachen soziale Unterschiede und menschliche Niederungen wird. Und zum Vorbild für Francois Truffaut, der den Film als großen Einfluss für "Jules & Jim" genannt hat.