Heiter ist die Kunst, doch ernst das Leben. Kunsthändler Charlie Mortdecai, unterwegs auf Amerikas Highways in einem Rolls-Royce mit englischem Kennzeichen, bekommt die Wahrheit dieses Spruchs zu spüren. Denn mit an Bord ist ein gestohlener Goya, den Charlie (zunächst) ebenso teuer verkaufen möchte wie (später) sein Leben ...